Peter Bretter es un músico desconocido que ha pasado seis años de su vida idolatrando a su novia, la estrella televisiva Sarah Marshall. Es el típico chico que le guarda el bolso mientras la fotografían los paparazzi y al que ella olvida mencionar en sus discursos de agradecimiento. Pero el mundo de Peter se derrumba cuando Sarah le deja y se encuentra solo. Después de intentar, con más bien poco éxito, convertirse en un donjuán y de tener una crisis de histerismo en el trabajo, se convence de que no tener a Sarah en su vida es el equivalente a no tener vida. En un intento de aclararse las ideas, decide irse a Oahu, Hawái, donde el azar quiere enfrentarle a su peor pesadilla: su ex y su modernísimo nuevo novio británico, el roquero Aldous Snow, se hospedan en el mismo hotel de lujo. Atormentado por las imágenes de la nueva vida de Sarah, encuentra un cierto alivio coqueteando con Rachel, una preciosa empleada del complejo hotelero que se toma la vida con mucha calma y le convence para que vuelva a unirse al mundo de los vivos. El alivio también aparece en forma de numerosos y exóticos cócteles.